化学ノーベル賞深掘り

金属触媒による不斉合成：精密立体化学制御へのブレークスルー

Tags: 有機合成, 触媒化学, 不斉合成, 立体化学, 金属錯体, 医薬品合成

導入：キラル分子の重要性と不斉合成の課題

2001年のノーベル化学賞は、エドワード・K・ノールズ（Edward K. Knowles）、野依良治（Ryoji Noyori）、K・バリー・シャープレス（K. Barry Sharpless）の三氏に、「キラル触媒による不斉合成の研究」として授与されました。この受賞は、有機合成化学における立体化学制御という長年の課題に対し、触媒を用いることで精密な解決策を提示した彼らの画期的な貢献を高く評価したものです。

自然界に存在する多くの生理活性物質、例えばアミノ酸、糖、核酸、タンパク質、酵素などはキラル（chirality、右手と左手のように鏡像異性体が存在するが重ね合わせられない性質を持つ）分子です。これらの分子の生理活性や物性は、しばしばその立体化学、特にエナンチオマー（鏡像異性体）によって大きく異なります。医薬品においても、一方のエナンチオマーが望ましい薬効を示す一方で、もう一方が無効であったり、深刻な副作用を引き起こしたりする「キラルスイッチング」の問題は広く知られています（例：サリドマイド）。したがって、医薬品や農薬、香料などの機能性分子を合成する際には、望ましい単一のエナンチオマーを選択的に高効率で得る技術が不可欠です。

かつて、キラル化合物を単一のエナンチオマーとして得る主要な手段は、ラセミ体（等量の両エナンチオマー混合物）を合成した後に、光学分割によって分離する方法か、天然由来のキラルプールを利用する方法でした。しかし、これらの方法は収率が低い、不要なエナンチオマーが生じる、出発原料が限られるといった欠点がありました。反応の段階で立体化学を制御し、目的のエナンチオマーのみを生成させる「不斉合成（asymmetric synthesis）」の研究は長い間行われてきましたが、高効率かつ汎用性の高い手法の確立は困難でした。

ノールズ、野依、シャープレスらの研究は、金属錯体触媒を用いて、プロキラル（反応によってキラル中心が生じる）な基質から高エナンチオ選択的に目的のキラル生成物を得る方法論を確立したものです。彼らの業績は、現代の精密有機合成化学に革命をもたらし、医薬品産業をはじめとする様々な分野に計り知れない影響を与えています。

研究内容の詳細：革新的な不斉金属触媒システムの開発

受賞対象となった彼らの研究は、主に金属錯体を触媒とし、これにキラルな配位子を組み合わせることで触媒活性点の周囲にキラル環境を創出し、基質が触媒と相互作用する際の遷移状態のエネルギーをエナンチオマーごとに異ならせることにより、一方のエナンチオマーの生成を熱力学的あるいは速度論的に有利にするという原理に基づいています。

エドワード・K・ノールズ：不斉水素化反応の開拓

エドワード・ノールズは、モンサント社（当時）の研究者として、工業的に重要なキラル中間体であるL-DOPA（パーキンソン病治療薬）の合成を目指していました。彼は、金属錯体触媒を用いた水素化反応がオレフィンの還元に有効であることに着目し、触媒となる金属（ロジウムなど）にキラルなホスフィン配位子を導入することで、水素化反応を不斉的に進行させようと試みました。

彼の研究チームは、プロキラルなエナミドであるN-アシルアミノアクリル酸誘導体の不斉水素化に対し、[Rh(キラルホスフィン)(norbornadiene)]+X-のようなカチオン性ロジウム(I)錯体を触媒として用いました。初期の配位子としてDIOPを用いましたが、後にDPAMP（(R,R)-1,2-ビス[(o-メトキシフェニル)フェニルホスフィノ]エタン）のようなC2対称性を持つキラルビスホスフィン配位子を開発しました。DPAMPを用いた不斉水素化では、L-DOPA前駆体が高エナンチオ選択率（>90% ee）で得られることが見出され、これが世界で初めて工業化された触媒的不斉合成プロセスとなりました。

この研究の重要な点は、遷移金属錯体にキラル配位子を結合させることで、触媒自身がキラル情報源となり、基質を立体選択的に変換できることを実証したことです。これはその後の不斉金属触媒開発の基礎となりました。

野依良治：高活性・高選択的不斉水素化触媒

野依良治教授（名古屋大学）は、ノールズの研究を発展させ、より高活性、高選択性、そして広範な基質に対応できる不斉水素化触媒システムの開発に成功しました。彼は特にルテニウム(II)錯体に着目し、軸不斉を有するビスホスフィン配位子BINAP（2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル）を開発しました。

[Ru(BINAP)(dicinnamate)]のようなルテニウム-BINAP錯体は、プロキラルなオレフィンやケトンの不斉水素化に対し、驚異的な触媒活性（TON, 触媒ターンオーバー数で10^6を超えることも）と高エナンチオ選択率（しばしば99% ee以上）を示しました。例えば、ネロイル酸やゲラニル酸の不斉水素化による(−)-メントールの効率的な合成（高砂香料工業による工業化）や、β-ケトエステルの不斉水素化による医薬品中間体（例：スタチンの側鎖）の合成など、様々な応用が可能です。

野依教授の研究の貢献は、単に高活性・高選択的な触媒を見出しただけでなく、ルテニウム錯体触媒による水素化反応の機構（ルテニウム-水素結合への基質挿入など）を深く考察し、BINAP配位子のC2対称性や独特なねじれ構造がどのように高選択性を実現しているかを理論的、実験的に明らかにした点にあります。これにより、触媒設計の指針が確立されました。

K・バリー・シャープレス：不斉酸化反応の開発

K・バリー・シャープレス教授（スクリプス研究所、当時マサチューセッツ工科大学）は、不斉水素化とは対照的な不斉酸化反応、特にアリルアルコールの不斉エポキシ化に関する画期的な触媒システムを開発しました。

彼の開発した「シャープレス不斉エポキシ化」は、チタン(IV)アルコキシド（通常チタン(IV)イソプロポキシド）、酒石酸エステル（ジエチル酒石酸エステル, DETあるいはジイソプロピル酒石酸エステル, DIPT）、および酸化剤（通常tert-ブチルヒドロペルオキシド, TBHP）を組み合わせることで、アリルアルコールの二重結合に対して高エナンチオ選択的にエポキシドを生成させる反応です。酒石酸エステルの立体化学（D体かL体か）を選ぶことで、得られるエポキシドの絶対配置を予測・制御できます。

この触媒系は、特定の構造を持つアリルアルコールに対して非常に高い選択性（>95% ee）と優れた収率を示すことが特徴です。シャープレスらは、この反応の機構について、チタン、酒石酸エステル、アリルアルコール、ヒドロペルオキシドが集合した立方体型のクラスター構造を持つ触媒モデルを提案しました。このモデルは、基質と酸化剤が触媒の特定のポケットに結合し、キラルな酒石酸エステルによって規定された環境下で立体選択的なエポキシ化が進行することを説明します。

シャープレス不斉エポキシ化は、天然物合成や医薬品合成において、キラルなエポキシドを効率的に得るための強力なツールとなり、多くの複雑な分子の合成経路に組み込まれています。

その後の発展と影響

ノールズ、野依、シャープレスらの不斉金属触媒に関する研究は、有機合成化学に計り知れない影響を与えました。

  1. 触媒設計のパラダイムシフト: 金属錯体触媒にキラル配位子を組み合わせるという戦略は、その後の不斉触媒研究における主要なアプローチとなりました。彼らの成功は、様々な金属中心（Ru, Rh, Ir, Ti, V, Cu, Pd, Niなど）と多種多様なキラル配位子（ビスホスフィン、ジアミン、オキサゾリン、N-ヘテロ環状カルベンなど）の組み合わせによる新しい不斉反応触媒の開発を爆発的に加速させました。
  2. 不斉反応の多様化: 不斉水素化や不斉エポキシ化に加えて、不斉C-C結合形成反応（不斉アルドール反応、不斉Michael付加、不斉Diels-Alder反応など）、不斉酸化（不斉ジヒドロキシ化、不斉スルフィド酸化など）、不斉異性化、不斉アリル置換反応、不斉カルベノイド反応など、様々なタイプの不斉触媒反応が開発されました。これらの多くは金属錯体触媒に基づいています。
  3. 医薬品・機能性材料合成への応用: 不斉触媒は、医薬品原薬やその重要な中間体、農薬、香料などのキラル化合物の工業的生産において不可欠な技術となりました。単一エナンチオマーとして供給される医薬品が増加した背景には、彼らの開発した不斉触媒や、それを発展させた触媒技術の貢献が大きくあります。
  4. 有機触媒・生体触媒への波及: 金属触媒による成功は、金属を用いない有機分子のみを触媒とする「不斉有機触媒」や、酵素などの「生体触媒」を用いた不斉合成研究にも刺激を与えました。特に、マクマリーやリストによる不斉有機触媒への2021年ノーベル化学賞受賞は、触媒による不斉合成研究の広がりを示すものです。
  5. グリーンケミストリーへの貢献: 触媒反応は、化学量論的な不斉試薬を用いる方法に比べて廃棄物の量を大幅に削減できるため、より環境負荷の低い合成法（グリーンケミストリー）の実現に貢献しています。高活性触媒の開発により、触媒量をグラムスケールからミリグラム、マイクログラムスケールへと削減することも可能になりました。

関連分野との繋がり

彼らの研究は、化学の様々な分野と深く連携しています。

今後の展望

不斉触媒研究は現在も活発に進行しています。未解決の課題としては、より広範な基質や反応タイプに対応できる普遍性の高い触媒の開発、触媒活性・選択性のさらなる向上、より安価で毒性の低い金属（卑金属）を用いた触媒開発、触媒の固定化や回収・再利用技術の確立、そして精密な立体化学制御を伴う多段階反応の効率化などが挙げられます。また、計算化学と実験化学の連携による rational design（合理的設計）の進化も期待されています。これらの研究は、将来の医薬品開発や機能性材料創製において、より効率的で持続可能な合成法を提供し続けるでしょう。

まとめ

ノールズ、野依、シャープレス三氏による金属触媒を用いた不斉合成の研究は、有機化学における立体化学制御の概念と実践に革命をもたらしました。彼らが開発した不斉水素化触媒や不斉エポキシ化触媒は、医薬品をはじめとするキラル化合物の合成法にブレークスルーをもたらし、科学の発展だけでなく、私たちの生活にも多大な貢献をしています。彼らの業績は、触媒化学と精密有機合成の重要性を示す象徴的な例であり、現在も続く不斉合成研究の確固たる基盤となっています。